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《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》

(相关资料图)

9月30日CMDE发布了《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》，《征求意见稿》中对共同开发的原研伴随诊断试剂的一般要求、与药物临床试验的衔接、共同开发的临床试验设计和接受境外临床试验数据的考虑等多个方面都做了提纲挈领的指导，为药企和试剂企业共同开发指明了方向。法荟通过对《征求意见稿》的学习结合既往的项目经验，将自己的学习心得与同行交流，供大家参考。

一：什么是与抗肿瘤药物共同开发的伴随诊断试剂？

伴随诊断试剂（Companiondiagnostic，CDx）的概念以及在抗肿瘤药物开发和临床应用中的作用大家都已经非常清晰。在抗肿瘤药物的临床应用中精准找到临床获益人群需要伴随诊断试剂的参与，当药物关键性临床试验中使用了伴随诊断试剂，其结果可以证明药物的安全性和有效性，亦可以证明CDx的药物疗效预测作用或称伴随诊断作用，成为支持药物和试剂上市的核心证据，即实现了共同开发。

二：共同开发的伴随诊断试剂如何与药物临床试验衔接？

《征求意见稿》中列举了3种处于不同阶段的伴随诊断试剂如何与药物临床试验进行衔接：

（1）同步开发

同步开发的伴随诊断试剂的整个特点体现在一个“同”字上，与药物同步开发、同步申请、协同评审、共同上市。同步开发要求试剂企业和药企之间、CMDE和CDE之间都有良好的互动，如果能够获得创新和优先审批将更大程度上促进这种互动。

（2）与药物临床试验的CTA桥接

以往，药企在检测biomarker时都是使用临床试验分析方法（CTA:ClinicalTrialAssay）。有些药企也意识不到一个试剂的开发需要近12个月的时间，所以在药物开展临床试验时，常常不能有符合要求的伴随诊断试剂共同研究。此种情况下，试剂企业还可以采用与CTA桥接的方法实现与药物的共同开发，但是对于桥接如何开展，还有不少问题值得去深入的探讨。此桥接与《已上市抗肿瘤药的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》中的桥接在原理和操作上几乎一致，不同的是，这应当是试剂企业和药企按计划进行的桥接，使用的CTA很可能是后续CDx的原型，整个临床试验也应当为后续桥接留有足够的样本。

（3）已上市产品进行注册变更

对于药企来说如果有已上市产品可以满足检测的需求，也可以选择已上市的产品进行同步开发。试剂企业需要对为满足伴随诊断预期用途而进行的任何优化和变更进行验证，同样地，在完成分析性能和临床验证之后进行产品的变更注册。

三：共同开发的临床试验对伴随诊断试剂/CTA有什么要求？

能够充分支持药物和伴随诊断试剂上市的关键性临床试验（共同开发临床试验）中所使用的伴随诊断试剂一定是经过充分的性能验证，且在符合质量体系条件下生产的、经过注册检验、委托检验或自检的“market-ready”的产品，对于CDx来说共同开发的临床试验是对其伴随诊断用途的临床验证，是支持其上市的证据。如果不得不采取CTA进行临床试验，应保证该方法学的性能及稳定性，一般而言，该方法的试剂组成、操作步骤、适用仪器、检测实验室应固定，且经过性能评估。

四：共同开发的伴随诊断试剂还需要做检测性能研究吗？

与FDA的策略有所不同，《征求意见稿》中要求无论是原研伴随诊断试剂还是新研制的伴随诊断试剂，其临床试验都需要包括临床检测性能和伴随诊断用途两个部分。申请人需要按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》开展完整的临床试验，对产品的检测准确性进行验证。值得注意的是，有两种情况下可以免于进行临床检测性能研究：

针对①，如果检测的标志物有同类产品上市，在上述条件都满足的情况下，可以直接使用已上市产品进行药物临床试验，如果临床结果能支持药物上市，那么该数据也可以作为已上市产品申请许可事项变更，增加相应药物伴随诊断用途的证据。注意，如果有条件不符合，比如肿瘤类型，检测条件等存在变化的情况，还是需要进行分析性能和临床准确性验证的。

针对②，笔者认为需要同时满足所有条件时才可以选择替代方案，比如针对未有同类产品上市的采用IHC技术平台的产品可能符合此要求。如果申请人选择替代方案，应有充分的证据论证不进行临床检测性能研究的理由。

五：共同开发的临床试验设计类型有哪些？

《征求意见稿》中列举了共同开发的临床试验的4种设计类型，其中被广泛应用的，也是获批产品最多的是随机对照研究，随机对照研究包括富集型和非富集型两种类型，分别对应伴随诊断试剂在药物临床试验中的2个主要作用：富集型-用作受试者的筛选入组；非富集型-作为药物临床试验过程中的生物标志物分层分析。针对富集入组的临床试验设计，检测标志物阴性人群没有药效数据，也就是说如果按照药物临床试验的终点设计结果符合预期，则伴随诊断临床意义得到验证。在非富集入组中，除了关注药效的数据外，还能够得到生物标志物预测药物疗效的直接证据。后者更适合那些对标志物和药物临床结果的相关性还未确定的情形，且必须经过精良的设计才能实现双终点。

目前，FDA已有泛癌种的标志物通过篮式的临床试验设计获批。相信随着NGS技术在临床应用的不断广泛，也将会有伞式的临床试验设计出现。无论是篮式研究还是伞式研究，其原则始终是应有充分的证据支持药物和相应的伴随诊断试剂在某一预期用途下的临床安全性和有效性。

六：共同开发的临床试验实施要求？

共同开发的临床试验以药物临床试验为主导，但是在药物临床试验方案中要明确：1）使用的伴随诊断试剂及其在药物临床试验中的用途；2）能证明伴随诊断临床预期用途的方案设计，包括：分析指标、统计分析方法等；3）明确检测的样本信息、检测流程等；4）从样本采集至报告检测结果全过程涉及的所有产品。临床试验报告中除包括上述信息之外还需要包括临床试验数据汇总表，并将伴随诊断试剂说明书作为临床试验报告附件一同递交。

七：共同开发的伴随诊断试剂接受境外临床试验数据的要求？

随着药物研发的全球化，国际多中心临床试验（multi-regionalclinicaltrial，MRCT）越来越多，而伴随诊断从技术、规范、运营等方面在MRCT中存在诸多挑战。例如，MRCT常由于技术平台或法规的限制无法在不同中心采用同样的伴随诊断产品，从而影响CDx的全球申报。《征求意见稿》中指明，如因境内外使用不同的伴随诊断试剂，导致数据不足以支持境内伴随诊断试剂获批时，可以与境外的临床试验进行桥接，但是，如何与境外试验的桥接也是一个关注点；而当境内外使用相同的伴随诊断试剂时，如果多中心数据可以支持药物上市自然也就能支持伴随诊断试剂上市。

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